Zülalların üçölçülü quruluşu
Zülallar canlı orqanizmlərdə əsas həyati funksiyaları yerinə yetirən molekullardır. Onlar aminturşu adlanan daha kiçik molekulların ardıcıl birləşməsindən əmələ gəlir. Zülal istehsalı prosesi hüceyrələrdə baş verir. Belə ki, hüceyrələrdə aminturşular ard-arda zəncirvari olaraq birləşərək zülalın ilkin formasını əmələ gətirir. Bu proses zamanı canlı orqanizmlərdə 20-yə yaxın fərqli aminturşu iştirak edir. Bu aminturşuların fərqli sayda və fərqli ardıcıllıqla birləşməsi nəticəsində fərqli quruluşa və ölçülərə malik zülallar istehsal edilir. Aminturşular ardıcıl düzülərək zülalların ilkin zəncirvari quruluşunu əmələ gətirir. Daha sonra bu aminturşu zənciri müəyyən qanunauyğunluqlarla bükülərək zülalın mürəkkəb üçölçülü strukturunu əmələ gətirir (Şəkil 1). Zülalların öz funksiyalarını yerinə yetirməsi üçün üçölçülü strukturunun düzgün formalaşması çox vacibdir. Onların düzgün bükülməməsi bir sıra xəstəliklərə gətirib çıxarır. Bunlara lizosomal toplanma xəstəlikləri (lizosomlar hüceyrənin daxilində tullantı maddələri və zərərli strukturları parçalayıb həll edən fermentlərdən ibarət kiçik cisimciklərdir. Bu xəstəliklər zamanı hüceyrə özündə toplanan toksik maddələri parçalayıb, uzaqlaşdıra bilmir), Alzheimer və Parkinson kimi xəstəliklər numünə ola bilər.
Şəkil 1: Zülalların birinicili quruluşunun bükülərək üçölçülü formaya keçməsi
Zülal bükülməsinin öyrənilməsinin mərhələləri
Molekulyar biologiya elmində zülalların zəncirvari formadan bükülərək üçölçülü formaya keçmə prosesinin öyrənilməsi vacib problemlərdən biri idi. Əsas suallardan biri zülalların bunu öz-özünə, sadəcə zülalın aminturşu ardıcıllığına əsasən, yoxsa hər hansı bir hüceyrə daxili strukturun köməyi ilə həyata keçirib-keçirmədiyi idi. Təxminən 60 il əvvəl ABŞ-nin Milli Sağlamlıq İnstitutunda çalışan biokimyaçı Kristian Anfinsen (Christian Anfinsen) laborator şəraitdə ilkin zəncirvari halda olan bir zülalın heç bir əlavə kömək olmadan üçölçülü halını yenidən bərpa edə bildiyini nümayiş etdirdi və bununla da amin turşusu ardıcıllığının zülalın üçölçülü quruluşunu müəyyən etdiyi aşkar edildi. Dr.Anfinsen bu kəşfinə görə 1972-ci ildə Nobel mükafatına layiq görülüb.
Bu kəşfdən sonra alimlər zülalların ilkin zəncirvari formasındakı aminturşu ardıcıllığına baxaraq onların üçölçülü strukturunu müəyyən etməyi hədəfləyən metodlar hazırlamağa başladılar.
1994-cü ildə Merilənd (Maryland) Universitetində çalışan professor Con Molt (John Moult) və həmkarları bu istiqamətdə əldə olunan yenilikləri izləmək və zülalların üçölçülü strukturunu ən doğru təxmin edə bilən alqoritmi seçmək üçün Struktur Proqnozlaşdırılmasının Kritik Qiymətləndirilməsi (CASP) müsabiqəsini başladırlar. Hər il müsabiqə iştirakçılarına üçölçülü strukturu bilinməyən bir zülalın aminturşu ardıcıllığı təqdim olunurdu və tədqiqatçılar təqdim edilən aminturşu ardıcıllığına əsasən zülalın üçölçülü quruluşunu təxmin edə bilən alqoritmlər hazırlayırdılar. Eyni zamanda həmin zülalın üçölçülü quruluşu laborator şəraitdə eksperimentlər vasitəsi ilə öyrənilirdi. Daha sonra həmin alqoritmlərin təxminləri ilə eksperimental nəticələr müqayisə edilir və qiymətləndirilirdi. Alqoritm təxminləri eksperimental nəticələrə ən çox uyğun gələn tədqiqat qrupu qalib elan edilirdi.
2020-ci ildə keçirilən müsabiqəyə qoşulan “Google Deepmind”-ın CEO-su Demis Hasabisin (Demis Hassabis) və direktoru Con Camperin (John Jumper) rəhbərlik etdiyi tədqiqat komandası aminturşu ardıcıllığına əsasən zülalların quruluşunu təxmin edə bilən yeni alqoritm – “AlphaFold2”ni təqdim edir. Bu alqoritm digərlərindən qat-qat yaxşı nəticələr ortaya qoyur və təxmin etdiyi zülal quruluşları eksperimental nəticələrlə yüksək dəqiqliklə üst-üstə düşür. Bununla da, “AlphaFold2” 50 illik problemi həll edir və əksər zülalların üçölçülü quruluşunun sadəcə onların aminturşu ardıcıllığına əsasən proqnozlaşdırıla bilinəcəyini göstərir.
Demis Hasabis və Con Camper bu kəşflərinə görə 2024-cü ildə Nobel mükafatına layiq görüldülər.
“AlphaFold” layihəsinin formalaşması
“Deepmind” qrupunun 2020-ci ildə təqdim etdiyi alqoritm “AlphaFold2” adlanır və süni intellektə əsaslanır. Bu alqoritm 2018-ci ildə təqdim edilən və birinci versiya olan “AlphaFold”un daha təkmil versiyasıdır. Bu alqoritmdən əvvəlki alqoritmlərin bəziləri də süni intellektə əsaslanırdı, ancaq “AlphaFold2” onlardan fərqli strategiya ilə zülalların üçölçülü quruluşunu daha dəqiq şəkildə öyrənə bilir. Bunun üçün “AlphaFold2” bir neçə superkompüter modulundan istifadə edir ki, bunların hər biri müəyyən funksiya yerinə yetirir. Alqoritm ilk öncə databazalardan istifadə edərək verilmiş zülalın aminturşu ardıcıllığını həmin zülala oxşar olan müxtəlif orqanizmlərə məxsus olan digər zülalların aminturşu ardıcıllığı ilə müqayisə edir. Bununla o, zülalların ilkin quruluşu arasındakı fərqlərə əsasən zülalın hansı hissələrinin növlər arasında təkamül zamanı dəyişdiyini, hansılarının isə qorunduğunu müəyyən edir. Növlər arasında qorunmuş hissələr onların bioloji vacib funksiyanı yerinə yetirdiyini və zülalın üçölçülü fəza quruluşunu əmələ gətirdikdə kontaktda ola biləcəyini göstərir. Bundan əlavə alqoritm digər modulda öyrənilən zülalın quruluşuna oxşar olan və üçölçülü quruluşu artıq bilinən zülalları tədqiq edərək aminturşuların üçölçülü formada birləşmə qanunauyğunluqlarını öyrənir. Daha sonra alqoritm bu məlumatları dəyərləndirərək öyrənilən zülalın üçölçülü quruluşunu proqnozlaşdırır (Şəkil 2). “AlphaFold2”nin əsas önəmli xüsusiyyətlərindən biri də onun proqnozlaşdırılmış son quruluşu iterasiya edərək yenidən təkrar-təkrar alqoritmin modullarından keçirərək proqnozu təkmilləşdirməsidir. Beləliklə alqoritm proqnozlaşdırılmış son quruluşda molekullararası kimyəvi əlaqələrin və bucaqların real həyatda olduğu kimi həqiqətə uyğun şəkildə olmasını təmin edir.
Şəkil 2. AlphaFold2 zülalın aminturşu ardıcıllığına əsasən onun üçölçülü qruluşunu təxmin edir. mənbə https://www.ebi.ac.uk
“AlphaFold2”dən öncə insan orqanizmindəki 20000 zülalın sadəcə 17%-nin üçölçülü quruluşu eksperimental yolla müəyyən edilmişdi. “AlphaFold” sayəsində indi insan orqanizminə məxsus zülalların 98%-nin quruluşu məlum olub. Bu alqoritmik sistemin ən gözəl tərəfi isə ictimaiyyətə açıq olmasıdır. Bu o deməkdir ki, hər kəs bu alqoritmdən istifadə edib maraqlandığı zülalların quruluşu haqqında məlumat toplaya bilər.
2024-cü ildə bu alqoritmin yeni versiyası – “AlphaFold3” təqdim edildi. Bu versiyanın əvvəlkilərdən əsas fərqi sadəcə zülalların deyil, həm də kiçik molekullar, RNT, DNT və s. kimi bir sıra molekulların quruluşu proqnozlaşdıra bilməsidir.
Zülalların üçölçülü quruluşunun öyrənilməsinin əhəmiyyəti
Zülalların üçölçülü quruluşunu öyrənmək bir sıra səbəblərə görə çox böyük əhəmiyyət kəsb edir. İlk öncə onların funksiyaları üçölçülü quruluşundan asılı olduğu üçün zülalın fəza quruluşunu bilmək onun funksiyalarını və daxil olduğu bioloji prosesləri anlamağa kömək edir. Bu isə canlı orqanizmin normal halda necə işlədiyini öyrənməyə imkan verir. Əlavə olaraq, üçölçülü quruluşu bilmək mutasiyaların zülalların üçölçülü quruluşuna necə təsir ediyini və beləliklə onların normal funksiyalarını pozaraq xəstəliklərə necə yol açdığını başa düşməyə şərait yaradır. Zülalların fəza quruluşunu öyrənməyin ən önəmli aspektlərindən biri də xəstəliklərin müalicəsi üçün spesifik dərman preparatlarının hazırlanmasıdır. Belə ki, hər hansı zülalı bloklamağı və ya funksiyasını əvəz etməyi hədəfləyən sintetik molekullar hazırlamaq üçün hədəf zülalın fəza quruluşunu bilmək vacibdir. Sadaladıqlarımızdan əlavə olaraq, zülalların üçölçülü quruluşunu öyrənmək tibb və tədqiqatda bir çox hallarda vacib əhəmiyyət kəsb edir. O cümlədən yuxarıda qeyd edilən bir sıra xəstəliklərlə yanaşı, xərçəng kimi geniş vüsət almış xəstəlikdə rol oynaya biləcəyi düşünülən stabil quruluşa malik olmayan qaranlıq zülalların (dark proteins) öyrənilməsində, stabil zülallarla müqayisədə onların sabit və dəyişkən hissələrini ayırd etməkdə və ya digər əlaqələrin, qarşılıqlı təsirlərin aşkarlanmasında əhəmiyyətli ola bilər.
Hazırladı: Huceyrə.org platforması
Mənbələr
1. Jumper, J.; Evans, R.; Pritzel, A.; Green, T.; Figurnov, M.; Ronneberger, O.; Tunyasuvunakool, K.; Bates, R.; Zidek, A.; Potapenko, A.; Bridgland, A.; Meyer, C.; Kohl, S. A. A.; Ballard, A. J.; Cowie, A.; Romera-Paredes, B.; Nikolov, S.; Jain, R.; Adler, J.; Back, T.; Petersen, S.; Reiman, D.; Clancy, E.; Zielinski, M.; Steinegger, M.; Pacholska, M.; Berghammer, T.; Bodenstein, S.; Silver, D.; Vinyals, O.; Senior, A. W.; Kavukcuoglu, K.;Kohli, P.; Hassabis, D. Nature 596, 583−589 (2021).
huceyre.org 
Leave a comment