Ümumi məlumat: Hüceyrə spesifik gen ekspressiyası

Çoxhüceyrəli orqanizmlər o cümlədən insan orqanizmi müxtəlif hüceyrə tiplərindən, məsələn, sinir hüceyrəsi, əzələ hüceyrəsi, qaraciyər hüceyrəsi və s., ibarətdir. Bu hüceyrə tipləri müxtəlif həyati funksiyaları yerinə yetirərək birlikdə canlı orqanizmin fəaliyyətini təmin edirlər. Bütün müxtəlif tip hüceyrələr öz başlanğıclarını embriyonal inkişaf dövründə kök hüceyrələrdən götürürlər. Kök hüceyrələr eyni tipli hüceyrələrdir və tədricən müxtəlif hüceyrə tiplərinə başlanğıc verirlər. Bu proses differensiyasiya adlanır və nəticədə fərqli funksiyalar yerinə yetirən müxtəlif hüceyrə tipləri əmələ gəlir. Hüceyrələr öz funksiyalarını istehsal etdikləri proteinlər vasitəsi ilə həyata keçirirlər. Məsələn, mədəaltı vəzi hüceyrələri insulin istehsal edərək qanda şəkərin miqdarının tənzimlənməsini, sümük iliyi hüceyrələri hemoqlobin sintez edərək oksigenin daşınmasını təmin edir. Hüceyrələr protein istehsalını DNT zəncirindəki genetik kodlara əsasən həyata keçirirlər. Belə ki, əvvəlcə DNT zəncirindəki genlərin nukleotid ardıcıllığına uyğun olan məlumat RNT`si  (ing.: messenger RNA,mRNA) hazırlanır. Bu proses transkripsiya adlanır. Daha sonra transkripsiya edilən mRNT`sinə əsasən protein sintez edilir. Bu proses isə translasiya adlanır. Ümumilikdə bu prosesə gen ekspressiyası deyilir (Şəkil 1).

Şəkil 1: Gene ekspressiyası zamanı genetik məlumatın axışı: Gene -> mRNT-> protein-> fəqrli hüceyrə tipləri.

Məməli orqanizmlərinin DNT zəncirində təxminən 25 minə yaxın protein kodlayan gen mövcuddur. Çoxhüceyrəli orqanizmlərdəki bütün hüceyrə tipləri eyni DNT zəncirinə malikdirlər, yəni onlarda hər bir protein kodlayan genin kopyası mövcuddur. Bu genlərin bir qismi ümumi funksiyalar (hüceyrə bölünməsinə nəzarət, DNT`zəncirinin ikiləşməsi, hüceyrədaxili transport və s.) yerinə yetirirlər və ona görə də bütün hüceyrələrdə ekspressiya olunurlar. Bunlara housekeeping genlər deyilir. Genlərin digər bir qismi isə hüceyrə tipinə məxsus funksiyaya malikdilər və onlar yalnız spesifik hüceyrələrdə aktiv olurlar. Məsələn, Myh7 geni hərəkətə xidmət edən miozin proteinin kodlayır və yalnız əzələ hüceyrələrində ekspressiya olunur. Hər bir hüceyrə tipi housekeeping genlərilə yanaşı öz funksiyasına uyğun genləri aktivləşdirir və yalnız onlara lazım olan proteinləri istehsal edirlər. Buna görə də müxtəlif hüceyrə tiplərində fərqli gen qrupları aktiv olurlar.

Bundan əlavə gen eskpressiyası statik deyil və dinamik olaraq tənzimlənir. Yəni, hüceyrədə proteinlərin istehsal miqdarı və sürəti sabit deyil. Bu proses daxili və ətraf mühitdən gələn xarici siqnallara əsasən hər an müntəzəm şəkildə tənzimlənir.

Hüceyrələr minlərlə genin arasından onlara lazım olan genlərin hansı olduğuna necə “qərar verir” və onları aktivləşdirir? Genlərin aktivliyi dinamik şəkildə necə idarə edilir? Qısacası gen ekspressiyası necə tənizmlənir?

Gen eskpressiyasının tənzimlənməsi Molekulyar Biologiya elmindəki fundamental mövzulardan biridir. İlk dəfə 1960-cı ildə bu istiqamətdə aparılan tədqiqatlar göstərdi ki, hüceyrələrdə bir qrup proteinlər gen ekspressiyasını transkripsiya səviyyəsində tənzimləmək funskiyasına malikdir. Bu proteinlər transkripsiya faktorları adlanır. Transkripsiya faktorları spesifik olaraq bəzi genlərin nukleotid ardıcılığını tanıyır və DNT zəncirinə bağlanaraq hüceyrə tipindən asılı olaraq bir grup genlərin transkripsiyasını aktivləşdirir və digər qrup genlərin transkripsiyasını bloklayır. Müxtəlif hüceyrə tiplərində fərqli transkripsiya faktorları fəaliyyət göstərir və həmən hüceyrələrə məxsus genlərin fəaliyyətdə olmasını təmin edir. İndiyə qədər minlərlə fərqli transkripsiya faktorları kəşf edilib. MikorRNT`lərin (ing.:microRNA) kəşfinə qədər transkripsiya faktorlarının gen eskpressiyasını tənzimləyən yeganə mexanizm olduğu güman edilirdi.

MikroRNT`lərin və onların gen ekspressiyasının tənzimlənməsindəki rolunun  kəşfi.
1990-cı illərdə Victor Ambros və Gary Ruvkun soxulcanlar üzərində tədqiqat apararaq onların inkişafında lin-4 and lin-14 adlı genlərin rolunu öyrənirdilər. İlkin nəticələr göstərirdi ki lin-4 geni aktivləşdikdə lin-14 geninin fəaliyyətini dayandırıır, yəni onu neqativ şəkildə tənzimləyir. Daha sonra alimlər lin-4 geninin sadəcə kiçik RNT molekulunu (mikroRNT) kodladığını və məlumat RNT`lərindən fəqrli olaraq bu RNT`lərin protein kodlamadığını aşkarladılar. Yəni bəzi genlər protein kodlamır  (ümumiyyətlə protein kodlayan genlər DNT`nin sadəcə 2%`ni təşkil edir) və onlardan transkripsiya edilən kiçik RNT molekulları, elə RNT şəklində qalaraq hüceyrədə müxtəlif funksiyalar yerinə yetirirlər. Müəyyən edildi ki, lin-4 geninin kodladığı mikroRNT lin-14 genini ekspressiyasını xüsusi üsulla tənizmləyir. Belə ki, bu mikro-RNT lin-14 geninindən transkripsiya edilən mRNT`sinə bağlanaraq onun deqradasiyasını tətikləyir və həmən mRNT`nin translasiya, yəni protein istehsalı mərhələsinə keçməsinə mane olur (Şəkil 2). Beləliklə genin fəaliyyəti  dayanır. Alınan bu nəticələr ilk dəfə, o vaxta qədər bilinənin əksinə olaraq gen ekspressiyasının tənizmlənməsinin transkripsiya faktorları vasitəsi ilə sadəcə transkripsiya səviyyəsində (transcriptional regulation) yox həm də, RNT`lərin o vaxta qədər bilinməyən yeni növü olan mikro-RNT lər vasitəsilə transkripsiya dan sonrakı mərhələdə (post-transcriptional regulation) də baş verdiyini göstərməsi idi.

Şəkil 2. lin-4 genindən transkripsiya olunan mikroRNT`nin lin-14 genindən transkripsiya olunan mRNT`sini tanıyaraq ona bağlanması və genin fəaliyyətini dayandırması.

Kəşfin əhəmiyyəti

İlk əvvəllər edilən bu kəşf çox da əhəmiyyətli hesab edilmirdi. Alimlər gen ekspressiyasının transkripsiyadan sonrakı səviyyədə tənzimlənməsinin sadəcə soxulcanlara xas olduğunu və bunun digər ali orqanizmlərdə mövcud olmayacağını düşünürdülər. Daha sonra, 2000-ci illərdə Gary Ruvkun tədqiqat qrupu mikroRNT kodlayan yeni bir gen, let-7 genini, kəşf etdilər və bu genin təkcə soxulcanlarda yox digər bir çox orqanizmlərdə o cümlədən insanda aktiv fəaliyətdə olduğunu göstərdilər (Şəkil 3). Bununla da, mikroRNT`lərin transkripsiyadan sonrakı mərhələd gen ekspressiyasını tənzimləməsi aktual tədqiqat mövzusuna çevrildi. Sonralar minlərlə mikroRNT kodlayan genlər kəşf edildi və insanda daxil olmaqla bütün çoxhüceyrəli orqanizmlərdə onların gene ekspressiyasını tənzimləsində vacib rolu olduğu ortaya çıxdı. Müəyyən edildi ki, bir mikroRNT molekulu bir neçə genin fəaliyyətini tənizmləyə bilər və ya bir gen bir neçə mikroRNT tərəfindən tənizmlənə bilər. MikroRNT’ləri kodlayan genlərdə əmələ gələn mutasiyaların və onların fəaliyyətinin pozulmasının insanlarda xərçəng (DICER1 sindromu), eşitmə hissinin itməsi, göz və sümük xəstəliklərinə səbəb olduğu müəyyən edilib. Bütün bunlar mikroRNT`ləin orqnizmlərdəki vacib rola sahib olduğunu göstərir.

Şəkil 3. İnsanlarda və bir çox organizmlərdə mövcud olan yeni mikroRNT koldayan gen, let-7`nin kəşfi.

Ümumiyyətlə gen ekspressiyasının tənzimlənməsi istiqamətində aparılan tədqiqatlar göstərdi ki, bu tənzimləmə təkcə yuxarıda izah etdiyimiz transkripisya və transkripsiyadan sonrakı mərhələdə yox həm də translasiya (translational regulation), translasiyadan sonrakı mərhələ (post translational regulation) və epigenetik (epigenetic regulation) mərhələdə baş verir.
Bütün bunlar çoxhüceyrəli orqanizmlərin necə mürəkkəb struktura malik olduğunu göstərir. Çoxhüceyrəli orqanizmindəki trilyonlarla hüceyrə eyni anda həm bir-biri ilə əlaqədə olaraq, həm də ətraf mühitdən gələn siqnallara cavab olaraq sahib olduqları minlərlə genin aktiv şəkildə fəaliyyətini tənzimləyərək orqanizmin normal həyat fəaliyyətini sürdürməsini təmin edir. Bu təbii ki, bir neçə mərhələdə baş verən mürəkkəb gen ekspressiyanın tənzimləmənməsi mexanimzləri sayəsində mümkün olur.
Gen eskpressiyasının tənzimlənməsin digər mexanizmləri haqqında da yazılarımız olacaq. 

Hazırladı: Xaqani Eynullazadə

Mənbələr

Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y

Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4

Pasquinelli AE, et al Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89. doi:10.1038/35040556

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/